mRNA肿瘤疫苗安全性好、有效性高、研发周期短，在癌症免疫治疗领域内具有巨大的应用潜力。mRNA疫苗在抗原呈递细胞（APCs）中高效表达与呈递，以实现有效的免疫刺激，对肿瘤特异性免疫增效至关重要。当前，尽管已有多种递送系统用于增强mRNA的细胞摄取、促进溶酶体逃逸等关键过程，但仍只有1-2% 的mRNA被有效释放到细胞质中，且胞质游离mRNA半衰期短，严重限制了抗原蛋白的表达。因此，仍然需要从mRNA递送的不同过程着手，提升mRNA的胞质翻译表达效率。
ng28南宫陈春英院士团队长期致力于开发基于纳米载体的核酸递送，旨在将其应用于免疫治疗等领域，已在质粒、miRNA与siRNA递送的相关工作，从多个维度有效增强了核酸细胞内功能（Adv Mater,2020,2006189; ACS Nano,2020,14,15700; Adv Mater,2021,2100556; ACS Nano,2024,18,19232）。近日，该团队在Science Advances发表题目为 mRNA Compartmentalization via Muti-Module DNA Nanostructure Assembly Augmentsthe lmmunogenicity and Efficacy of Cancer mRNA Vaccine的研究论文，独辟蹊径地提出了mRNA区室结构有效促进mRNA表达效率，显著提高mRNA疫苗免疫原性，提升抗肿瘤免疫反应。
该研究利用DNA杂交链式组装技术，构建了基于多功能模块DNA纳米结构的mRNA肿瘤疫苗，实现了对mRNA抗原模块、CpG佐剂模块、酸响应模块和树突状细胞（DC）靶向模块的精准整合。该纳米疫苗被DC细胞高效摄取，利用酸响应DNA序列在溶酶体酸性环境下形成较大组装体，显著增强CpG佐剂效应。组装体逃逸溶酶体后，在胞质内构建mRNA的区室结构，允许翻译相关分子进入区室高效执行mRNA翻译功能，从而有效提升抗原蛋白的表达和呈递效率。动物实验显示，该纳米疫苗能有效诱导特异性细胞免疫，抑制肿瘤生长及转移，并激发长期记忆T细胞免疫保护。该研究创新性地在细胞内构建区室，优化mRNA表达微环境，增强抗原表达及特异性呈递，为开发高效mRNA纳米疫苗和提升肿瘤疫苗免疫效果提供了新策略。
ng28南宫特别研究助理郭小翠、郭梦雨为该论文的共同第一作者，蔡绒研究员、刘晶研究员、陈春英院士为共同通讯作者。该研究工作得到新基石研究员项目、基础科学中心项目、国家重点研发计划、国家自然科学基金、中国科学院战略性先导科技专项 (B类)、中国医学科学院创新工程、北京市自然科学基金等项目的资助。
图1 多模块DNA纳米结构胞内组装构建mRNA区室增强mRNA肿瘤疫苗免疫效力
论文链接：http://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp3680
